THUỐC AN THẦN LOẠI BARBITURAT

DẪN XUẤT BARBITURAT

Acid barbituric là acid mạnh, dễ phân ly, khó khuếch tán qua màng sinh học nên không có tác dụng. Khi thay hydro ở C₅ bằng các gốc R1 và R₂, ta được dẫn xuất của acid barbituric (barbiturat). Barbiturat có tính acid yếu, ít phân ly, tan trong lipid và thấm qua màng sinh học, vào thần kinh trung ương, vì vậy có tác dụng an thần gây ngủ. Khi thay đổi cấu trúc, độ ion hóa và độ tan trong lipid của thuốc sẽ thay đổi, tốc độ xâm nhập và ái lực của thuốc với thần kinh trung ương cũng thay đổi theo. Kết quả là gây ra sự khác nhau về cường độ tác dụng, thời gian tác dụng và thậm chí cả tác dụng. Một số thay đổi về cấu trúc liên quan đến tác dụng gồm:

• Nếu chỉ thay một H ở C₅ thay bằng gốc R thì tác dụng gây ngủ yếu, nếu thay cả 2 H ở C₅ bằng 2 gốc R1 và R₂ thì tác dụng gây ngủ tăng. Tuy nhiên, nếu mạch c trong gốc R dài hơn 5 C, tác dụng gây ngủ lại giảm.
• Nếu gốc R1 và R2 là mạch thẳng thì tác dụng bền hơn mạnh nhánh, mạch vòng.
• Nếu R1 và R₂ là các gốc no thì tác dụng yếu hơn gốc chưa no.
• Nếu 1 trong 2 gốc R1 hoặc R₂ là gốc phenyl thì thuốc có thêm tác dụng chống co giật (phenobarbital) nhưng nếu cả R_x và R₂ đều là gốc phenyl thì tác dụng gây ngủ bị mất.
• Ngoài ra, thay đổi một số vị trí khác của barbiturat cũng ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc như: thay 0 ở C₂ bằng s, hoặc thay H ở N1 và N₃ bằng CH₃ sẽ tạo ra dẫn xuất có tác dụng gây mê nhanh, mạnh và ngắn (thiopental, hexobarbital).

Tham khảo thêm: phenobarbital 

• Phân loại

Dựa vào thời gian tác dụng, chia các barbiturat thành 4 nhóm (bảng 3.4.)

Dược dộng hoc

Phenobarbital hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, khi cần có thể tiêm tĩnh mạch. Không nên tiêm dưới da và tiêm bắp vì gây đau và dễ hoại tử nơi tiêm. Sau khi uống thuốc khoảng 60 phút, xuất hiện tác dụng và duy trì được 8-12 giờ. Phenobarbital liên kết với protein khoảng 50%, phân bố rộng vào các mô, đặc biệt là não, qua được nhau thai và sữa mẹ. Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa tạo chất chuyển hóa không có hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, tốc độ thải trừ phụ thuộc vào pH nước tiểu (pH nước tiểu giảm làm chậm thải trừ thuốc, tác dụng kéo dài và ngược lại).

Tác dụng và cơ chế

• Trên thần kinh trung ương:có tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Tùy thuộc vào liều lượng, thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ, chống động kinh, chống co giật.

+ An thần (liều thấp): thuốc làm giảm lo lắng, bồn chồn, tạo cảm giác thoải mái, dễ chịu, dễ dàng đi vào giấc ngủ.

+ Gây ngủ (liều trung bình): barbiturat tạo ra được giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý, nhưng có nhiều giấc mơ.

+ Chống động kinh (liều trung bình hoặc liều cao): thuốc có tác dụng chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác) do ức chế sự phóng điện quá mức ở não,đồng thời làm tăng ngưỡng đáp ứng của các nơ ron thần kinh trung ương với kích thích.

Cơ chế: phenobarbital và các barbiturat có tẩc dụng ức chế thần kinh trung ương bằng cách tạo thuận lợi cho acid gama-amino – butyric (GABA) gắn vào receptor GABA (xem chi tiết ở phần dẫn xuất benzodiazepin).

Ngoài ra, phénobarbital còn tăng cường chất dẫn truyền ức chế glycin và/ hoặc ức chế chất dẫn truyền kích thích là acid glutamic. Ở nồng độ cao ức chế cả kênh Na⁺.

• Tác dụng trên các cơ quan:

+ ở liều điều trị, thuốc làm giảm nhẹ hoạt động của các cơ quan trong cơ

thể gây loạn hô hấp (do làm giảm đáp ứng của trung tâm hô hấp với nồng độ C0₂). Ngoài ra, còn làm giảm hoạt động cơ trơn, giảm chuyển hóa, giảm thân nhiệt, giảm sức lọc cầu thận, giảm bài niệu, trường hợp nặng gây vô niệu.

+ Phenobarbital làm tăng cường tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác như: clorpromazin, thuốc gây mê, rượu và đối kháng với tác dụng kích thích thần kinh trung ương của strychnin, niketamid, pentetrazol…

Chỉ định

• Co giật, động kinh cơn lớn, phòng co giật do sốt cao ỏ trẻ nhỏ
• Tiền mê.
• Các trạng thái thần kinh bị kích thích lo âu, căng thẳng.
• Các trạng thái mất ngủ nặng (ít dùng).
• Tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ sơ sinh.
• Ngoài ra, phenobarbital còn được phối hợp với các thuốc khác để điều trị cơn đau thắt ngực, đau nửa đầu, nhồi máu não và một số rối loạn ở hệ thần kinh trung ương.

Tác dụng không mong muốn và độc tính

• Tác dụng không mong muốn:

Thường liên quan tối tác dụng ức chế thần kinh trung ương như buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất điều hoà động tác, rung giật nhãn cầu. Có thể gặp tác dụng nghịch thường: mất ngủ, kích thích, có cơn ác mộng,sợ hãi.

Các tác dụng không mong muốn khác gồm: rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng (mẩn ngứa, viêm da, viêm miệng…) giảm hồng cầu, thiếu máu do thiếu acid folic.

• Độc tính cấp:

Thường gặp khi dùng liều cao gấp 5- 10 lần liều bình thường. Biểu hiện ngộ độc là ngủ sâu, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử, trụy tim mạch, trụy hô hấp, hôn mê có thể tử vong.

Xử trí: thải nhanh thuốc ra khỏi cơ thể (gây nôn, uống than hoạt, truyền dung dịch kiềm như NaHC0₃ 1,4%, thuốc lợi tiểu,…). Trợ hô hấp, tuần hoàn.

• Độc tính mạn (quen thuốc):

Thường gặp khi dùng thuốc kéo dài. Khi đã quen thuốc, nếu ngừng đột ngột sẽ gặp hội chứng cai thuốc: co giật, mê sảng, mất ngủ, đau cơ khớp…

Xử trí ngộ độc mạn bằng cách giảm liều thuốc từ từ trước khi ngừng hẳn.

Chống chỉ dinh

Suy hô hấp.

Suy gan nặng.

Rối loan chu^vển hóa porphvrin.

Tương tác thuốc

Phenobarbital là chất gây cảm ứng mạnh các enzym chuyển hóa thuốc ở cytocrom P₄₅₀, vì vậy làm giảm hoặc mất tác dụng của nhiều thuốc phối hợp.

Các thuốc sau đây khi dùng đồng thời với phénobarbital hoặc các barbiturat khác sẽ bị giảm tác dụng: thuốc chống đông máu dẫn xuất coumarin, sulfamid chống tiểu đường, thuốc chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh rifampicin, griseofulvin, các corticoid, viên uống tránh thai…

Bản thân phenobarbital còn gây tự cảm ứng, vì vậy khi dùng lâu dài tác dụng của chính nó cũng bị giảm.

Ngược lại, một số thuốc lại làm tăng tác dụng của phenobarbital, như: Phenylbutazon, thuốc an thần kinh và các thuốc ức chế thần kinh khác.

Chế phẩm và liều dùng

Chế phẩm: Gardenal, viên nén 15, 50 và 100mg. Luminal, dạng tiêm, ống lmL chứa 200mg.

Liều dùng:

An thần: 30- 120mg/ 24h.

Gây ngủ: 100- 320mg trước khi đi ngủ. _t Chống co giật: 100- 300 mg/ 24h, chia 2- 3 lần.

• Các barbiturat khác

Các barbiturat đều có tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc tương tự nhau. Các thuốc chủ yếu khác nhau ở thời gian xuất hiện tác dụng, thời gian duy trì tác dụng và cường độ tác dụng.

copy ghi nguồn : daihocduochanoi.com