Tương tác thuốc (Drug interactions)

Tương tác thuốc (Drug interactions)

Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của thuốc khi dùng đồng thời hai hay nhiều thuốc hoặc có một thuốc khác đã được dùng trước đó. Tác dụng của thuốc cũng có thể bị thay đổi do thức ăn, đồ uống, ô nhiễm môi trường v.v…

nhưng ở đây chỉ đề cập đến sự thay đổi tác dụng của thuốc do thuốc khác. Kết quả của tương tác có thể dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng của thuốc, thậm chí gây độc hoặc làm mất hiệu lực điều trị. Do đó những hiểu biết về tương tác thuốc là rất cần thiết trong thực tế lâm sàng để chủ động phối hợp thuốc nhằm tăng hiệu quả điều trị, hạn chế những tác dụng độc hại do thuốc gây ra. Khi phối hợp thuốc có thể chúng làm tăng tác dụng (tác dụng hiệp đồng), hoặc làm giảm tác dụng của nhau (tác dụng đòi lập).

Tương tác thuốc có thể xảy ra theo cơ chế dược lực học hoặc cơ chế dược động học. Dù tương tác theo cơ chế nào thì kết quả CUỐI cùng cũng làm thay đổi tác dụng của thuốc ở những mức độ khác nhau.

• Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions)

Tương tác dược lực học là những tương tác làm thay đổi tác dụng của thuốc khi hai thuốíc tác dụng trên cùng receptor, cùng tổ chức hoặc hệ thống phản hồi (feedback system). Kết quả tương tác có thể làm tâng tác dụng của nhau (tác dụng hiệp đồng) hoặc làm giảm tác dụng của nhau (tác dụng đối lập).

• Tác dụng hiệp đồng

Khi phôi hợp hai hay nhiều thuốc nếu chúng làm tăng tác dụng của nhau người ta nói đó là tác dụng hiệp đồng. Có hai kiểu tác dụng hiệp đồng: Hiệp đồng cộng và hiệp đồng tăng cường.

• Hiệp đồng cộng (additive effect)

Hiệp đồng cộng là trường hợp khi phôi hợp hai hay nhiều thuốc tác dụng thu được bằng tổng tác dụng của các thành phần.

s = a + b

S: tổng tác dụng của thuốc a: tác dụng của thuốc A brtáe dụng của thuốc B

Loại hiệp đồng cộng thường xảy ra đối với các thuốc có cùng hướng tác dụng dược lý. Ví dụ tác dụng buồn ngủ sẽ tăng lên nhiều khi dùng đồng thời các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương; nguy cơ gây chảy máu sẽ tăng lên ở những bệnh nhân dùng thuốc chống đông cùng với các salicylat.

• Hiệp đồng tăng cường (synergism)

Hiệp đồng tăng cường (có tác giả gọi là hiệp đồng vượt mức) là trường hợp khi phôi hợp hai hay nhiều thuốc tác dụng thu được lốn hơn tổng tác dụng của các thành phần.

s > a + b

S: tổng tác dụng của thuốc a: tác dụng của thuốc A b: tác dụng của thuốc B

Trong hiệp đồng tăng cường các thuốc thường tác dụng trên những loại receptor khác nhau. Ví dụ khi phôi hợp thuốc ngủ barbituric với clopromazin thì tác dụng gây ngủ sẽ sâu hơn và kéo dài hơn hoặc khi dùng đồng thời insulin vối propranolol tác dụng hạ đường huyết sẽ mạnh hơn và kéo dài hơn.

Sự hiểu biết về tác dụng hiệp đồng rất cần thiết trong điều trị vì phối hợp các thuốc hợp lý sẽ giảm được liều lượng thuốc, giảm được những tác dụng phụ

phối hợp với sulfadoxin; thuốc kháng khuẩn co- trimoxazol là sự kết hợp giữa Sulfamethoxazol và trimetoprim. Cần lưu ý đôi khi dùng đồng thời các chất có thể dẫn đến những tai biến nghiêm trọng. Ví dụ những người đang dùng meprobamat có thể bị ngộ độc rượu cấp khi uống một lượng rượu không lớn. Hậu quả đó là do meprobamat tăng cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương của rượu.

• Tác dung đối lập

Khi dùng đồng thòi hai hay nhiều thuốc chúng có thể làm giảm hoặc làm mất tác dụng củằ nhau; tác dụng thu được luôn luôn nhỏ hơn tổng tác dụng của các thành phần, thậm chí có thể bằng không. Đó là tác dụng đối lập của thuốc.

s<a + b

S: tổng tác dụng của thuốc a: tác dụng của thuốc A b: tác dụng của thuốc B

Tác dụng đối lập có thể do các thuốc tác dụng trên cùng một loại receptor hoặc trên các loại receptor khác nhau nhưng thể hiện đôi lập trên cùng một cơ quan. Ví dụ đối lập giữa atropin và piỉocarpin là do chúng cùng tác dụng trên thụ the M (pilocarpin kích thích hệ M, còn atropin phong toả hệ M); histamin tác dụng trên thụ thể Hj làm co cơ trơn phế quản, còn isoprenalin tác dụng trên thụ thể ß- adrenergic làm giãn cơ trơn phế quản.

• Tương tác dược động học (pharmacokinetic interactions)

Tương tác dược động học là sự ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bô”, chuyển hoá hoặc thải trừ của thuốc khi dùng đồng thời với một thuốc khác. Vì có sự khác biệt nhiều giữa các cá thể nên khó dự đoán chính xác các loại tương tác.

• Tương tác trong quá trình hấp thu

Tương tác trong quá trình hấp thu chủ yếu xảy ra trong hệ thống tiêu hoá khi dùng các thuốc qua đường uống. Kết quả của tương tác làm thay đổi hấp thu thuốc (chủ yếu làm giảm hấp thu). Có thể tránh những tương tác trên bằng cách uống các thuốc cách nhau từ 2 đến 3 giờ. Những thay đổi hấp thu trong ống tiêu hoá do tương tác thuốc có thể do nhiều yếu tố khác nhau: thay đổi pH, ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hoá, ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột, tạo phức không tan v.v…

• Thay đổi pH

Một số thuốc dùng qua đường uống làm thay đổi pH của dịch dạ dày do đó ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. Các chất antacid, các chất đối kháng thụ thể H₂ (ức chế sản sinh HC1 của dạ dày) và các chất ức chế bơm proton làm tăng pH dịch dạ dày nên có thể làm chậm hấp thu và giảm hấp thu của một số thuốc. Ví dụ ketoconazol, ciprofloxacin V.V..

• Ảnh hưởng trên nhu động đường tiêu hoá

Niêm mạc ruột non là nơi hấp thu tốt nhất trong các niêm mạc đường tiêu hoá do đó những chất làm chậm rỗng dạ dày sẽ làm giảm tốc độ hấp thu thuốc đôi khi giảm sinh khả dụng của thuốc. Các chất chổng trầm cảm ba vòng, các opioid, các chất anticholinergic làm giảm nhu động dạ dày, thuốc lâu chuyển xuống ruột non nên gây chậm hấp thu một số thuốc nếu dùng kết hợp. Ngược lại những chất đẩy nhanh tốc độ rỗng dạ dày sẽ làm tăng tốc độ hấp thu đối với những thuốc dùng đồng thòi. Metoclopramid đẩy nhanh hấp thu cyclosporin, paracetamol, diazepam v.v… là do làm nhanh rỗng dạ dày. Những chất ảnh hưởng đến nhu động ruột non thường ảnh hưởng đến mức độ hấp thu thuốc. Những chất tăng nhu động ruột non sẽ làm giảm hấp thu thuốc. Ví dụ khi uống các vitamin tan trong dầu đồng thời lại dùng các chất nhuận tẩy sẽ giảm hấp thu các vitamin trên. Nói chung trong các tương tác do ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hoá thường ảnh hưởng đến tới độ hấp thu nhiều hơn là ảnh hưởng đến mức độ hấp thu thuốc.

• Ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường tiêu hoá

Hệ vi khuẩn đường ruột cư trú chủ yếu ở ruột già, chỉ có một lượng rất nhỏ sống ở dạ dày và ruột non. Do đó những thuốc được hấp thu tốt ở ruột non dường như ít bị ảnh hưởng bởi những thay đổi của vi khuẩn đường ruột. Tuy nhiên trong một số trường hợp vi khuẩn đường ruột tham gia vào chuyển hoá thuốc cho nên ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. Ví dụ trong một số ít bệnh nhân khi uống digoxin, trên 40% digoxin bị chuyển hoá mất hoạt tính bởi hệ vi khuẩn đường ruột. Khi uổng các kháng sinh phổ rộng, hệ vi khuẩn đường ruột bị tiêu diệt, lượng digoxin được hấp thu tăng lên có thể dẫn đến ngộ độc. cần lưu ý sự phục hồi của hệ vi khuẩn đường ruột để đạt trạng thái ban đầu không thể xảy ra tức thời, có khi kéo dài hàng tháng. Do đó sau khi uống các kháng sinh phổ rộng cần phải lưu ý khi dùng digoxin. Mặc dù chưa có những công trình nghiên cứu đầy đủ nhưng một số trường hợp thất bại trong việc sử dụng thuốc tránh thai đường uống có liên quan đến kháng sinh phổ rộng cũng được cho là ảnh hưởng đến vi khuẩn đường ruột. Người ta đã tìm hiểu một sô’ trường hợp sử dụng ethinylestradiol không thành công và cho rằng trong cơ thể ethinylestradiol bị chuyển hoá tạo thành dạng ethinylestradiol liên hợp. Dạng liên hợp này được bài tiết vào mật, sau đó bị thuỷ phân ở ruột già dưới ảnh hưởng của vi khuẩn đường ruột giải phóng ra estrogen tự do. Estrogen được tái hấp thu đổ vào tĩnh mạch cửa và thực hiện chu kỳ gan- ruột. Khi số lượng vi khuẩn đường ruột bị giảm do dùng kháng sinh phổ rộng dẫn đến giảm mức độ estrogen và tăng nguy cơ thất bại trong tránh thai.

– Tạo phức không hấp thu

Một số thuốc phản ứng ngay trong ống tiêu hoá tạo thành các phức không tan khó hấp thu. Ví dụ tetracyclin, các kháng sinh nhóm quinolon kết hợp với Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Al⁺⁺⁺ (có trong thành phần các antacid) hoặc với Fe^ tạo thành các phức không được hấp thu. Cholestyramin liên kết với các chất chuyển hoá của cholesterol và acid mật trong các lumen ruột, ngăn cản sự hấp thu của chúng và làm giảm nồng dộ cholesterol trong máu.

• Tương tác trong quá trình phân bố

Sau khi hấp thu, thuốc được phân bô” đến các tổ chức. Trong quá trình đó thuốc có thể tương tác với các thuốc khác. Một vấn đề được quan tâm nhiều là sự thay thê” liên kết với protein huyết tương khi dùng đồng thời hai hay nhiều thuốc. Trong những trường hợp này thuốc có ái lực mạnh hơn với protein sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết của nó dẫn đến làm tăng nồng độ của thuốc đó trong huyết tương, tăng nguy cơ ngộ độc (đặc biệt đối với những thuốc có tỷ lệ liên kết cao với protein). Tuy nhiên hiện nay cũng có những ý kiến cần đánh giá đúng mức ý nghĩa thực tiễn của tương tác thay thê liên kết protein huyết tương. Người ta cho rằng khi có tương tác thay thê” liên kết protein cơ thể sẽ có phản ứng điều tiết qua chuyển hoá hoặc thải trừ để nồng độ thuốc trong huyết tương tương tự như nồng độ trước khi có mặt chất thay thê”. Mặt khác có những tương tác dẫn đến tăng nồng độ thuốc trước đây cho là do thay thê” liên kết protein huyết tương nhưng ngày nay người ta đã tìm ra do một cơ chế khác. Ví dụ trước đây cho rằng phenylbutazol cũng như các chất chống viêm không steroid khác làm tăng tác dụng chông đông máu của warfarin là do chúng đẩy warfarin ra khỏi vị trí liên kết vối protein huyết tương. Ngày nay người ta đã phát hiện ra nguyên nhân chính làm tăng tác dụng chông đông máu của warfarin là do phenylbutazol ức chế chọn lọc lập thể (stero- selective inhibition) sự chuyển hoá của warfarin. Warfarin là một hỗn hợp của hai đồng phân quang học: (R)- warfarin và (S)- warfarin. Tác dụng chống đông máu của (S)- warfarin mạnh hơn (R)- warfarin 5 lần. Phenylbutazol ức chế chuyển hoá (S)- warfarin và thúc đẩy chuyển hoá (R)- warfarin dẫn đến làm tăng tỷ lệ (S)- warfarin do đó tăng tác dụng chông đông máu. Azapropazon, oxyphenylbutazol cũng tăng cường tác dụng chống đông máu của warfarin và các chất chống đông máu khác theo cơ chê” tương tự như phenylbutazol.

• Tương tác ở khâu chuyển hoá

Thực chất tương tác ở khâu chuyển hoá là quá trình gây cảm ứng hoặc ức chê” enzym chuyển hoá thuốc khi dùng kết hợp thuốc. Hậu quả của tương tác này tuỳ thuộc vào hoạt tính sinh học của chất chuyển hoá so với chất “mẹ”. Thông thường chất chuyển hoá mất hoạt tính hoặc có hoạt tính kém hơn chất mẹ nên ức chê” enzym sẽ tăng tác dụng của thuốc; ngược lại cảm ứng enzym làm giảm tác dụng của thuốc. (Xem thêm phần Chuyển hoá thuốc).

• Tương tác ở khâu thải trừ

Phần lốn các thuốc được thải trừ qua thận theo cơ chế lọc qua cầu thận, tái hấp thu ở ống thận và bài tiết qua ốhg thận. Những chất ảnh hưởng đến các quá trình trên sẽ làm thay đổi thải trừ thuốc do đó ảnh hưỏng đến tác dụng của thuốc. Các chất làm thay đổi pH nước tiểu sẽ ảnh hưởng đến tái hấp thu thuốc ỗ tế bào Ống thận. Ví dụ NaHC0₃ tăng thải trừ các thuốc có bản chất là các acid yếu (thuốc ngủ barbituric, aspirin v.v…). Dùng đồng thòi digoxin với quinidin hoặc aminodaron, diltiazem, verapamil sẽ làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương do ức chế bài tiết qua ống thận. Các thuốc lợi tiểu thiazid, một sô” thuốc lợi tiểu quai tăng tái hấp thu lithium ở ống lượn gần có thể gây ngộ độc do đó phải giảm liều lithium khi cần dùng đồng thời vối các thuốc lợi tiểu trên

copy ghi nguồn : daihocduochanoi.com