Tương tác do kích thích cảm ứng sự biến đổi trong chuyển hoá các thuốc

Biến đổi sinh học

Biến đổi sinh học gồm hai giai đoạn: giai đoạn thứ nhất là giai đoạn chuyển hoá, bao gồm những phản ứng oxy hoá, khử, thuỷ phân, khử carboxyl; giai đoạn thứ hai gọi là giai đoạn liên hợp, hay là phản ứng giữa thuốc hoặc chất chuyển hoá của nó với một cơ chất nội sinh, thường là một dẫn chất của glucid, một hợp chất amin, hay là sulfat vô cơ. Giai đoạn thứ hai hầu như bao giờ cũng dẫn đến mất hoạt tính.

Khi một thuốc được hấp thu có thể được thải trừ nguyên vẹn không bị biến đổi, hoặc bị những biến đổi sinh học trước khi bị thải trừ (các chất chuyển hoá tạo thành có thể có hoạt tính hoặc không có hoạt tính), cuối cùng có thể liên hợp với chất khác mà không bị biến đổi trước khi bị thải trừ.

Giai đoạn chuyển hoá có bốn loại phản ứng

Phản ứng oxy hoá

Là loại phản ứng hay gặp nhất. Sự oxy hoá ở microsom được các enzym của microsom gan xúc tác. Chúng đòi hỏi sự có mặt của NADPH và cytochrom P₄₅₀

• Sự oxy hoá một chuỗi cacbon mạch thẳng, tiến hành hoặc ở cacbon cuối cùng với sự tạo thành một acid, hoặc ở cacbon ngay sát cacbon cuối với sự tạo thành một rượu.
• Sự N – oxy hoá – khử amin
• Sự khử cacboxyl

Phản ứng khử

• Sự khử nitro
• Sự khử azo
• Sự khử các aldehyt thành rượu bậc 1

Phản ứng thuỷ phân

Ví dụ huyết tương của người có chứa các enzym như esterasa, không đặc hiệu, chúng thuỷ phân các thuốc như procain và succinyl cholin (cholin esterase)

Phản ứng khử cacboxyl

Ví dụ về chất L – dopa nói lên tầm quan trọng của vấn  đề này. Dùng đường uống, nó bị biến đổi thành chất dopamin có tác dụng gây nôn, phần lớn là do các enzym nằm ở niêm mạc dạ dày tá tràng, và không qua được hàng rào tiêu hoá.

Giai đoạn liên hợp Sự liên hợp của các thuốc hay của các chất chuyển hoá của chúng – Giai đoạn liên hợp cũng như giai đoạn trên, sẽ dẫn đến các chất dễ tan trong nước hơn, như vậy dễ bị thải trừ hơn. Tuy nhiên, khác với giai đoạn thứ nhất, sự liên hợp bao giờ cũng dẫn đến sự bất hoạt của các chất bị liên hợp.

Liên hợp với glycocol

Đây là acid amin chính được dùng để liên hợp với các acid có nhân thơm và một số acid mạch thẳng. Ngoài glycocol, phản ứng liên hợp này còn cần sự có mặt của CoE A và của glycocol N – acetylase. Sự liên hợp với acid glycuronic chủ yếu với các gốc tan trong nước hoặc cacboxyl.

Sự liên hợp sulfo: xảy ra ở một số rượu và phenol.

Phản ứng methyl hoá

Nguồn sinh ra nhóm methyl là chất S-adenosyl methionin mà nhóm methyl có hoạt tính được chuyển cho chất nhận nhờ enzym methyl transferase.

Phản ứng acetyl hoá

Sự acetyl hoá các amin bậc 1 có nhân thơm là phản ứng quan trọng nhất trong việc làm bất hoạt các thuốc – Nó cần sự có mặt của CoE – A, một amin của N – acetyl transferase, ví dụ isoniazid.

Các yếu tố có khả năng làm thay đổi tốc độ những biến đổi sinh học

Ta cần phân biệt những yếu tố nội sinh và yếu tố ngoại sinh

Các yếu tố nội sinh

Loài, tuổi, trạng thái bệnh lý, giới tính, cấu tạo gien (ví dụ: thiếu hụt G₆PD ở một số quần thể kéo theo sự thiếu máu tan huyết).

Các yếu tố ngoại sinh

Chúng có liên quan đến các thuốc, có thể kể: liều dùng, ảnh hưởng của phối hợp với một thuốc khác. Như vậy, những phản ứng biến đổi sinh học các thuốc chia làm hai loại:

• Các phản ứng của giai đoạn 1 (sự tạo nên hay sự thay đổi các nhóm chức) và các phản ứng của giai đoạn 2 (sự liên hợp).
• Đa số các hiện tượng cảm ứng và ức chế men được biết cho đến nay là những phản ứng oxy hoá và phản ứng gắn oxy, do các mono oxygenase có cytochrom P450 và những phản ứng liên hợp với acid glucuronic thực hiện.
• Những phản ứng hydroxyl hoá và gắn oxy thực hiện do các cytochrom P450 cần một chu trình enzym phức tạp – Cứ một chu trình, các cytochrom P450 đòi hỏi một phân tử oxy và hai điện tử do các chuỗi chuyển vận điện tử khác nhau cung cấp. Các chất cảm ứng và các chất ức chế enzym tác dụng một cách khác nhau trên cytochrom P450 và các enzym chuyển vận điện tử.
• Tác dụng cảm ứng như được tăng cường nhờ sự giảm tốc độ phân huỷ của enzym. Do có rất nhiều enzym tham gia trong chuyển hoá các thuốc, ta có thể chờ đợi là mỗi enzym có các cách cảm ứng khác nhau.

Có thể phân loại các chất cảm ứng làm ba nhóm:

• Chất đại diện quen thuộc nhất là phenobarbital. Trong nhóm này còn có những thuốc khác và các chất diệt côn trùng.
• Nhóm hydrocacbon thơm đa vòng (benzo (a) pyren và methyl cholantren) có trong khói thuốc lá.
• Nhóm steroid gây đồng hoá, chưa xác định đặc điểm rõ nét.

Có thể còn có những nhóm khác còn chưa biết. Ví dụ cơ chế cảm ứng của ethanol vẫn chưa rõ nguyên nhân.

copy ghi nguồn : daihocduochanoi.com 

Link tại : Tương tác do kích thích cảm ứng sự biến đổi trong chuyển hoá các thuốc