Contents
Receptor
Trong điều trị kết quả tác dụng của thuốc thể hiện trên một cơ thể nguyên vẹn. Tuy nhiên, vị trí tác dụng của thuốc thường chỉ là một số thành phần của tế bào. Những thành phần của tế bào có khả năng liên kết chọn lọc với thuốc hoặc chất nội sinh (các hormon, các chất trung gian hoá học dẫn truyền xung động thần kinh) để tạo nên đáp ứng sinh học dược gọi là receptor. Các chất nội sinh hoặc thuốc liên kết với receptor gọi chung là các chất liên kết hoặc chất gắn (ligand). Trong phân tử receptor chỉ có một phần nhất định có khả năng liên kết để tạo ra đáp ứng đó là vị trí hoạt động của receptor (tương tự như trung tâm hoạt động của enzym). Trong một số trường hợp receptor còn được phân chia thành các phân nhóm khác nhau (tương tự như isoenzym và enzym). Những phân tử nhóm này có cùng chất gắn (chất nền) nhưng ái lực và giá trị hoạt tính nội tại của chất gắn đối với chúng ở mức độ khác nhau. Ví dụ các receptor adrenergic (adrenoceptor) được chia thành a và p adrenoceptor. Các receptor này đểu có khả nấng tương tấc vối adrenalin (hoặc noradrenalin) nhưng mức độ tác dụng khác nhau. Từ các phân nhóm receptor này người ta còn tiếp tục phân chia thành những phân nhóm nhỏ hơn ví dụ av a2 và pi} Ị32 adrenoceptor v.v… Sự tồn tại của các phân nhóm receptor đôi khi tạo điều kiện cho thuốc tác dụng chọn lọc trên các phân nhóm đích do đó có thể ít gây tác dụng phụ hơn.
Bản chất receptor là protein, có phân tử lượng lớn. Receptor tồn tại trên bề mặt tế bào hoặc bên trong tế bào (receptor nội bào).
Liên kết thuốc với receptor
Liên kết giữa thuốc với receptor có tính đặc hiệu cao và thuận nghịch được thực hiện qua các loại liên kết khác nhau vối lực liên kết khác nhau
Liên kết đồng hoá trị (covalent bond)
Liên kết đồng hoá trị là liên kết tạo ra khi hai nguyên tử có chung một cặp điện tử. Năng lượng liên kết đồng hoá trị vào khoảng 100 kcal/ mole. Do năng lượng liên kết lớn nên phức hợp được tạo thành tương đối bền vững và thường
không hồi phục ở nhiệt độ cơ thể. Do tính chất bền vững của phức hợp thuốc – receptor nên trong một sô” trường hợp liên kết đồng hoá trị có ý nghĩa tích cực trong điều trị. Ví dụ một sô” thuốc chống ung thư thuộc nhóm kháng sinh hoặc dẫn chất akyl hoá do tạo liên kết đồng hoá trị với receptor do đó ức chê”.và kéo dài sự nhân lên của tê” bào ung thư. Tuy nhiên sự hình thành liên kết đồng hoá trị giữa một sô” chất gây ô nhiễm môi trường với receptor của tê” bào ở người khoẻ mạnh có thể dẫn đến đột biến gen hoặc gây ung thư.
Nguyên tử hydrogen với nhân mang điện tích dương mạnh và có một điện tử đơn, có khả năng gắn với một nguyên tử mang điện tích âm mạnh và nhận một điện tử từ nguyên tử mang điện tích âm khác như nitrogen hoặc oxy tạo thành cầu nối (liên kết hydrogen) giữa hai nguyên tử mang điện tích âm này. Việc tạo thành liên kết hydrogen giữa hai phân tử thuốc và receptor tạo nên phức hợp tương đôi bền vững nhưng vẫn có khả năng thuận nghịch và gây nên tác dụng hồi phục. Liên kết hydrogen cũng có vai trò quan trọng trong tính chọn lọc và đặc hiệu của tương tác thuốc vối receptor.
Liên kết ion (ionic bond)
Liên kết ion hình thành do sức hút tĩnh điện giữa các ion có điện tích trái dấu. Năng lượng liên kết của loại liên kết này tương đối nhỏ (khoảng 5 kcal/mole) nên phức hợp được hình thành không bền vững và tạo nên những tác dụng hồi phục. Các receptor chứa các nhóm carboxyl, hydroxyl, phosphoryl, amino v.v… có thể liên kết với các thuốc có khả năng ion hoá.
Liên kết Vander Waals (Van der Waals bond)
Liên kết Van der Waals được hình thành giữa phân tử thuốc và receptor, đặc biệt nếu giữa phân tử thuốc và receptor có hình dáng kích thưốc ba chiều bổ trợ cho nhau sẽ liên kết chặt chẽ hơn. Trong thực tế giữa các chất chủ vận (agonist) có sự khác nhau đôi chút về lực liên kết Van der Waals. Đó là cơ sở của môi liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính của các agonist. Năng lượng liên kết Van der Waals rất nhỏ (khoảng 0,5 kcal/mole) nên phức hợp thuốc – receptor không bền vững, dễ phá võ và tạo nên tác dụng hồi phục.
Tác dụng của thuốc thực sự xảy ra ở giai đoạn hai khi mà M – R gây ra những ảnh hưởng tại receptor và vùng quanh receptor từ đó ảnh hưởng đến tế bào.
Receptor và đáp ứng sinh hoc của thuốc
Ảnh hưởng của thuốc trên hệ thống sinh học dẫn đến sự tương tác lý hoá giữa thuốc và receptor. Nếu chất gắn là những chất nội sinh (acetylcholin, các catecholamin, hormon v.v…) receptor có thể được coi là receptor sinh lý và kết quả của tương tác là quá trình điều hoà chức năng sinh lý của cơ thể. Ví dụ vai trò của receptor sinh lý trong co cơ được giải thích tóm tắt như sau: receptor nicotinic (N receptor) nằm trên bản vận động cơ xương có vai trò điều khiển sự di chuvển của các ion natri vào trong tế bào qua hệ thống “kênh” ở màng sau synap thông qua chất trung gian hoá học là acetylcholin. Khi kích thích thần kinh cơ, tận cùng ngọn thần kinh cơ sẽ phóng ra acetylcholin. Acetylcholin (Ach) kết hợp với receptor sau đó làm mở các “kênh” và dòng ion natri đi vào trong tế bào. Khi lượng acetylcholin được tiết ra càng nhiều thì càng có nhiều receptor gắn với acetylcholin và như vậy càng có nhiều “kênh” được mở. Khi số “kênh” mở đạt đến một giá trị nhất định, lượng ion natri đi vào trong tế bào nhanh chóng đạt được mức đủ gây mất cân bằng ion của màng dẫn đến khử cực tại chỗ. Kết quả của khử cực tại chỗ có tác dụng hoạt hoá hàng loạt các “kênh” natri, tạo ra điện thế hoạt động. Dưới ảnh hưởng của điện thế hoạt động, Ca++ được giải phóng ra từ vị trí liên kết ở bên trong tế bào và gây co cơ. Như vậy quá trình co cơ trải qua một loạt giai đoạn khác nhau.
Ach + Receptor -> Dòng Na+ -> Điện thế hoạt động -> Tăng Ca^ tự do ->Co cơ
Các giai đoạn xảy ra trong quá trình tương tác giữa chất gắn và receptor có sự khác nhau giữa các chất gắn và receptor khác nhau. Mặt khác khi tương tác với receptor có những thuốc gây đáp ứng tương tự như chất nội sinh nhưng cũng có thuốc ngăn cản tác dụng của chất nội sinh. Đó là những chất chủ vận và chất đối kháng.
Chất chủ vận (agonist)
Những thuốc có khả năng gắn với receptor (có ái lực vói receptor) và gây ra đáp ứng tương tự chất nội sinh (có hoạt tính nội tại) được gọi là chất chủ vận của receptor. Ví dụ carbamylcholin, nicotin, là chất chủ vận của N- receptor ở bản vận động cơ xương.
Thuốc có thể là chất chủ vận toàn phần (chủ vận hoàn toàn) khi hoạt tính nội tại tối đa của nó EA/ Em= 1 hoặc chủ vận một phần khi EA/Em < 1 (EA: tác dụng của thuốc; Em: tác dụng tối đa của thuốc). Chất chủ vận một phần vừa có tính chất chủ vận vừa có tính chất đối kháng.
Chất đối kháng (antagonist)
Các chất đối kháng là những chất có khả năng gắn với receptor nhưng không có hoạt tính nội tại và làm giảm hoặc ngăn cản tác dụng của chất chủ vận. Ví dụ propranolol là thuốc chẹn giao cảm (3, đối kháng vối catecholamin ở thụ thể p- adrenergic.
Tuỳ theo tính chất đối kháng, người ta chia đối kháng thành một số loại khác nhau: đối kháng cạnh tranh, đối kháng không cạnh tranh, đối kháng chức năng, đối kháng hoá học.
• Đối kháng canh tranh (competiưe antagonism)
Đôi kháng cạnh tranh là loại đối kháng khi chất đối kháng gắn trên cùng V JL K/X. JL V/ yôCvp vOl* CHâ chất chủ vận nhưng không có hoạt tính nội tại (không gây ra đáp ứng). Ví dụ các chất phong toả a hoặc p adrenoceptor là các chất đối kháng cạnh tranh với các chất kích thích a hoặc p adrenoceptor; các chất kháng histamin Ht hoặc H2 là những chất đốì kháng cạnh tranh với các chất kích thích receptor Hj hoặc H2 V.V..
Trong đối kháng cạnh tranh có loại cạnh tranh cân bằng và cạnh tranh không cân bằng.
– Canh tranh cân bằng …
Cạnh tranh cân bằng hay còn gọi là cạnh tranh thuận nghịch là trường hợp liên kết giữa chất đối kháng với receptor không bền vững, dễ bị phá vỡ. Trong trường hợp này khi tăng nồng độ chất đối kháng, mức độ đối kháng sẽ tăng lên. Ngược lại khi tảng nồng độ chất chủ vận tính chất đối kháng giảm đi và có thể bị loại trừ. Ví dụ sự đối kháng giữa naloxon với morphin V.V..
– Canh tranh không cân bằng
Trong trường hợp chất cạnh tranh tạo liên kết bền vững vối receptor (thường là liên kết đồng hoá trị) được gọi là cạnh tranh không cân bằng hoặc cạnh tranh không thuận nghịch. Ví dụ phenoxybenzamin liên kết đồng hoá trị Vối a-adrenoceptor, phong toả kéo dài (14 – 48 giò), cạnh tranh với noradrenalin gây hạ huyết áp. Mối quan hệ giữa nồng độ và đáp ứng trong cạnh tranh không cân bằng và cạnh tranh cân bằng có sự khác nhau về chất. Trong cạnh tranh không cân bằng khi tăng nồng độ chất đối kháng, tác dụng tối đa của chất chủ vận sẽ giảm đi và không thể đạt được giá trị tối đa như khi không có chất đối kháng; mặt khác nếu tăng nồng độ chất đổi khẳng đèn mức độ nào đổ có thể chất chủ vận không gây được đáp ứng. Trong khi đó trong cạnh tranh cân bằng nếu tăng nồng độ đến mức độ cần thiết chất chủ vận vẫn có thể đạt được giá trị tác dụng tối đa như khi không có chất đối kháng.
• Đối kháng không canh tranh (noncompetitive antagonism)
Đối kháng không cạnh tranh là trường hợp chất đối kháng làm giảm tác dụng của chất chủ vận khi nó tương tác ngoài vị trí gắn của chất chủ vận với receptor. Kết quả chất chủ vận bị giảm tác dụng có thể là do chất đối kháng làm thay đổi hình dạng của receptor hoặc ảnh hưởng đến một trong những khâu sau tương tác của chất chủ vận vối receptor, ở nồng độ cao chất đổì kháng không cạnh tranh có thể làm mất tác dụng của chất chủ vận ngay cả khi chất chủ vận đã “chiếm giữ” receptor. Ngược lại ở nồng độ cao chất chủ vận không loại trừ được tác dụng của chất đối kháng không cạnh tranh. Ví dụ papaverin làm giảm co thắt cơ trơn là chất đốì kháng không cạnh tranh vối acetylcholin.
• Đối kháng chức năng (funtional antagonism)
Đối kháng chức năng là trường hợp hai chất chủ vận khác nhau tương tác trên hai loại receptor khác nhau và gây nên tác dụng đối lập nhau. Ví dụ sự đối kháng giữa acetylcholin và adrenalin trên một sô’ chức năng của cơ thể: acetylcholin gây chậm nhịp tim, co đồng tử, adrenalin gây tăng nhịp tim, giãn đồng tử v.v…
• Đối kháng hoá học (chemical antagonism)
ĐỐI kháng hoá học là trường hợp tương tác hoá học trực tiếp xảy ra giữa chất đối kháng và chất chủ vận dẫn đến làm mất tác dụng của chất chủ vận. Trong lâm sàng người ta vận dụng đối kháng hoá học để giải độc trong một sô’ trường hợp quá liều hoặc ngộ độc thuốc. Ví dụ dùng protamin sulfat khi quá liều heparin, dùng các chất gây chelat trong nhiễm độc kim loại nặng (dùng dimercaprol trong điều trị ngộ độc asen, thuỷ ngân v.v…)
copy ghi nguồn : daihocduochanoi.com
